症例対照研究：結果から原因をたどれるか

腟のがんは、ふつうは年をとった女性に出るがんです。ボストンのある病院では、50歳より若い女性の例を記録したことさえありませんでした。ところが1960年代の終わりの数年で、この病院の10代後半から20代はじめの女性7人が、このがんと診断されました。手がかりは、娘たちではなく、母親の記憶の中にありました。がんになった娘たちの母親8人のうち7人が、妊娠中に同じ薬を飲んでいたのです。おなかの子を守るため、流産などを防ぐ薬として処方された、ジエチルスチルベストロール（DES）という人工の女性ホルモンでした⁠^[1–3]。

がんのない同じ年ごろの女性32人の母親にも同じことを尋ねると、この薬を飲んでいた人は1人もいませんでした。がんになった娘は、8人だけです。これほど少ない人数でも、結果から過去へさかのぼって比べれば、病気の原因をたどれるのでしょうか。

この記事の要約（押すと開閉します）

• 定義：病気などの結果が起きた人を症例、起きていない人を対照として選び、過去にさかのぼって要因を比べる研究。結果から出発して、原因の候補を探す。ケースコントロール研究とも呼ばれる
• 生まれた経緯：1926年にLane-Clayponが、乳がんの女性と、がん以外の病気の女性に、決まったやり方で聞き取って比べた。1950年には、喫煙と肺がんの症例対照研究が4本発表された。1951年にCornfieldが、病気がまれならオッズ比が相対危険度に近い値になるとして、症例対照研究から相対危険度を推定する考え方を示した。1959年にMantelとHaenszelが、層に分けた解析で交絡を扱う方法を示した。1976年にMiettinenが、対照の選び方によっては、病気がまれでなくても発生率の比を推定できることを示した
• 進め方：症例を決まった基準で集め、症例が出たのと同じ集団から対照を選ぶ。両方の過去の要因を、同じ方法で調べる。年齢などをそろえるマッチングを使うこともある
• 指標：オッズ比。対照の人数は研究者が決めるので、病気になる人の割合は、ふつうは求められない
• 利点：まれな病気や、要因から発病までが長い病気でも、少ない人数と短い期間で調べられる。1つの病気について、多くの要因を一度に調べられる
• 欠点と限界：対照の選び方による偏りと、過去の思い出し方による偏りが入りやすい。要因が病気より先だったかを確かめにくいことがあり、ほかの要因の影響も残りうる
• 使われる場面：まれな病気の原因を探すとき、薬の思いがけない害を調べるとき、1つの結果について多くの要因を調べたいとき
• ほかのデザインとの違い：コホート研究は要因から結果へ時間を追い、症例対照研究は結果から要因へさかのぼる

症例対照研究とは

症例対照研究とは、病気などの結果が起きた人と起きていない人を選び、過去にさかのぼって要因を比べる研究です。結果が起きた人を症例、起きていない人を対照と呼びます。英語では case-control study（ケース・コントロール・スタディ）といい、ケースコントロール研究とも呼ばれます。比べる要因は、薬や喫煙、仕事の内容などです。結果に影響するかを調べたい要因にさらされていたことを、曝露と呼びます。

比べた結果、症例のほうに、過去に曝露のあった人が多ければ、その曝露と病気には関連があると考えます。症例対照研究は、結果から出発して原因の候補を探す研究です。

ボストンの研究では、がんになった8人それぞれについて、同じ病院で5日以内に生まれた女性を4人ずつ、対照として選びました。そして、両方の母親に、妊娠中のたばこやエックス線の検査、飲んだ薬などを同じように尋ねました⁠^{[1, 4]}。DESを飲んだ母親は、症例の側に集中していました（図1）。

図1　腟のがんになった娘の母親と、比べた母親で、妊娠中にDESを飲んでいた人の数。対照は、症例それぞれが生まれたのと同じ病院で、5日以内に生まれた女性を1人につき4人選んだ（文献1、2、4をもとに作成）

過去にさかのぼって調べるので、古い論文では後ろ向き研究と呼ばれていることがあります。ただし、前向き・後ろ向きという言葉の使い方は、研究者の間でそろっていません⁠^[5]。

研究者が要因を割り当てずに観察する研究を、観察研究といいます。観察研究の論文の書き方を定めた指針に、STROBE（ストローブ）声明があります。この指針は、前向き・後ろ向きという言葉を使うなら意味を決めて書き、データをいつ、どう集めたかを書くよう勧めています⁠^[5]。言葉の混乱は、コホート研究（前向き・後ろ向き）と症例対照研究の違いの記事で説明しています。

症例対照研究が生まれるまで

いまの症例対照研究は、症例と対照の過去を比べる形に、関連の強さの表し方と解析の方法の工夫が積み重なってできた方法です⁠^[6]。

図2　症例対照研究が生まれるまでの主な出来事。矢印の左はそのとき問題になったこと、右はそれに答えた方法。緑の丸は、いまの症例対照研究の手順のもとになった段階（各出来事の文献をもとに作成）

英国の医学者Janet Lane-Claypon（ジャネット・レーン＝クレイポン）は、乳がんの前に、どのような条件が見られるかを調べました⁠^{[7, 8]}。この調査は、1926年に英国保健省の報告書として発表されました⁠^[8]。

Lane-Clayponは、乳がんで入院した女性500人と、ロンドンとグラスゴーの病院にがん以外の病気でかかっていた女性500人を比べました。2つの群は、組ごとにそろえてはいませんでしたが、年齢と社会階層はよく似ていました。聞き取りは、少数の調査者が決まったやり方で行いました⁠^[6]。

Lane-Clayponの報告の表には、月経が始まった年齢と閉経の年齢、出産の数、結婚した年齢、授乳の期間などが載っていました⁠^[9]。その結果、乳がんの女性では、出産の数が少ない傾向が見られました⁠^[9]。米国の疫学者Paneth（パネス）らは、この研究を最初の現代的な症例対照研究とみています⁠^[10]。

20世紀の前半、肺がんによる死亡は急に増え、その原因として大気の汚染とたばこが疑われていました⁠^[11]。1950年には、喫煙と肺がんの関連を示す症例対照研究が4本発表されました⁠^[10]。Panethらは、これらの研究が、症例と対照を比べる研究の基本の要素をまとめ上げたとみています⁠^[10]。その1つに、英国のDoll（ドール）とHill（ヒル）の研究があります。

症例対照研究では、病気になる人の割合を直接は求められません⁠^[12]。1951年、米国の統計学者Jerome Cornfield（ジェローム・コーンフィールド）は、症例対照研究から相対危険度を推定する考え方を示しました⁠^{[13, 14]}。病気がまれであれば、症例対照研究のオッズ比は、相対危険度に近い値になります⁠^[14]。Cornfieldの仕事は、相対危険度の記事でも紹介しています。

症例と対照の比較では、ほかの要因による見かけの関連、つまり交絡を取り除く必要がありました⁠^[15]。Nathan Mantel（ネイサン・マンテル）は、米国国立がん研究所の統計学者でした⁠^[16]。Mantelは1959年、William Haenszel（ウィリアム・ヘンツェル）との論文で、症例対照研究で交絡を扱う方法を論じました⁠^[15]。

MantelとHaenszelは、症例と対照を、特徴ができるだけそろった層に分けました。そのうえで、層ごとのオッズ比が等しいとみなせるときに、それらを1つのオッズ比にまとめる方法と、層の中での関連を調べる検定を示しました。また、この方法が、症例ごとに対照を選んで細かくそろえた研究でも正しく使えることを示しました⁠^[15]。

症例対照研究からは、病気がまれな場合にしか相対危険度を推定できないと考えられていました。米国のハーバード大学の疫学者Olli Miettinen（オリ・ミエッティネン）は1976年、この考えは表面的すぎると指摘しました⁠^{[17, 18]}。そして、対照の選び方によっては、病気がまれでなくても、発生率の比を推定できることを示しました⁠^{[14, 17]}。発生率は、病気が起きた数を、観察した期間の合計で割った値です。

症例と対照に同じやり方で過去を尋ねて比べる形は、Lane-Clayponの研究にすでに見られます⁠^[6]。Panethらは、この形を用いた1950年の研究が、その後の発展の土台になったとみています⁠^[10]。

オッズ比の使い方のうち、病気がまれなら相対危険度に近い値になる点は、Cornfieldが示しました⁠^[14]。対照の選び方によっては、まれでなくても発生率の比を推定できる点は、Miettinenが示しました⁠^[17]。MantelとHaenszelの方法は、その後、マッチングや交絡を解析で扱う方法として、多くの疫学者や統計学者に使われてきました⁠^[19]。

症例対照研究の進め方

症例対照研究は、症例を集め、対照を選び、両方の過去の曝露を同じ方法で調べて比べる、という順に進めます（図3）。

図3　症例対照研究の進め方とオッズ比。症例と対照から出発し、過去の曝露をさかのぼって調べる。オッズ比は、症例のオッズを対照のオッズで割った値

はじめに、どういう人を症例とするかを決めます。診断の基準と、研究に入れる条件をはっきり書いておくことが、最初の要点です⁠^[20]。基準があいまいだと、症例の中に別の病気の人が混ざり、関連が薄まったり、ゆがんだりします。

次に、対照を選びます。対照は、症例が出たのと同じ集団から、曝露とは関係なく選びます⁠^[20]。症例は、手に入る症例の全部か大部分を集めることが多くあります。一方、対照は、ふつう病気になっていない人のごく一部です⁠^[5]。

続いて、症例と対照の両方に、過去の曝露を尋ねたり、記録で調べたりします。曝露は、症例と対照で同じ方法で調べ、調べる人には、相手が症例か対照かを知らせないのが望ましいとされています。Schulz（シュルツ）とGrimes（グライムズ）は、症例か対照かを隠せないときでも、研究の主な仮説は伝えないよう勧めています。思い出しをそろえるために、記憶を助ける道具を使うことも勧めています⁠^[20]。

最後に、症例と対照で曝露のあった人の割合を比べ、オッズ比を求めます。

対照の選び方

対照は、症例が出たのと同じ集団を代表する人から選びます⁠^[5]。対照は、もし病気になっていれば症例として研究に入っていたはずの人です。この条件を満たさないと、症例と対照の違いが、病気のせいなのか、選び方のせいなのかが分からなくなります。

地域の住民から選ぶ対照を住民対照、同じ病院の別の病気の患者から選ぶ対照を病院対照と呼びます。STROBE声明は、症例と対照の選び方と、その理由を論文に書くよう求めています⁠^[5]。

対照の選び方	特徴と注意点
地域の住民から選ぶ	地域の住民の名簿などから選ぶ。地域で生じた症例と同じ集団を代表させやすいが、調査に応じる人と応じない人で特徴が違うと、関連がゆがむことがある
同じ病院の別の病気の患者から選ぶ	集めやすく、症例と同じ範囲から病院に来た人になり、思い出し方の条件も近い。ただし、調べたい曝露が対照の病気や入院にも関係していると、関連がゆがむことがある。いくつかの病気の患者を組み合わせて対照にすることがある
近所の人や友人から選ぶ	暮らしの場が症例に近い人を選べる。ただし、生活が似ているぶん、曝露まで症例と似てしまうことがある

表1　対照の主な選び方（文献5をもとに作成）

住民対照では、調査に応じる人と応じない人の違いに注意が要ります。いくつかの症例対照研究で、若い母親と子どもの白血病に関連が見られました。この関連は、参加のしかたの違いで説明されました。健康な子どもをもつ若い母親は、調査に参加しにくかったのです⁠^[5]。そのため、STROBE声明の解説は、候補になった人から解析した人までの数を、症例と対照で別々に示すよう勧めています⁠^[5]。

マッチングは、年齢や性別のように、曝露と病気の両方に関係しうる特徴を、症例と対照でそろえる方法です。目的は、同じ人数でも、より確かに比べられるようにすることです。症例1人ごとに対照を選ぶ個人マッチングと、症例全体と対照全体で、年齢などの割合をそろえる頻度マッチングがあります⁠^[5]。ボストンの研究は、症例1人ごとに、その人が生まれた病院で5日以内に生まれた女性を4人選んだので、個人マッチングにあたります。

ただし、マッチングをしたら、解析でもその組み合わせを考えに入れる必要があります。そろえた特徴が曝露と関係していると、組み合わせを無視して計算したオッズ比は、関連がないことを示す1の方へずれやすいからです⁠^[5]。STROBE声明は、マッチングをした研究では、そろえた特徴と、症例1人あたりの対照の人数を書くよう求めています⁠^[5]。

マッチングで、曝露と強く関係する特徴をそろえると、組の中で曝露が似てしまい、比べられる情報が減ります。これをオーバーマッチングと呼びます。原因から結果に至る途中にある特徴でそろえると、解析では直せない偏りが生じます。こうした難しさから、研究方法の専門家は、いつも決まってマッチングをすることは勧めていません⁠^[5]。

症例対照研究のオッズ比

症例対照研究で求める指標は、オッズ比です。オッズは、曝露のあった人の数を、なかった人の数で割った値です。症例のオッズを、対照のオッズで割ったものが、オッズ比です（図3）。オッズ比が1なら曝露と病気に関連はなく、1より大きければ、症例のほうに曝露が多いことを示します。

症例対照研究では、病気になる人の割合は、ふつうは求められません。対照の人数は、研究者が決めるからです。ボストンの研究では、40人のうちがんの人は8人で、20%です。対照を1人に2人ずつにすれば、24人のうち8人で、33%になります。どちらも、がんになる人の割合とは関係のない数字です。

病気になる人の割合の代わりに、症例対照研究では、対照の人数に左右されにくいオッズ比を使います。オッズ比を、相対危険度などの比の代わりに使えるかどうかは、症例と対照の選び方と、調べた集団の性質で決まります⁠^[5]。計算のしかたと意味は、オッズ比の記事で説明しています。

症例対照研究の利点

症例対照研究の利点は、まれな病気や、要因から発病までが長い病気でも、少ない人数と短い期間で調べられることです。症例対照研究は、ほかの研究デザインに比べて、時間も費用も手間も比較的少なくて済みます⁠^[20]。

DESの例で考えます。このがんは、腟や子宮頸部にできる明細胞腺がんという種類です。妊娠中に母親がDESを飲んだ娘でも、このがんになった人は、およそ1,000人に1人です⁠^[3]。

もし、DESを飲んだ母親と飲まなかった母親の娘を、生まれたときから前向きに追うとします。およそ1,000人に1人という割合から見積もると、何千人もの娘を20年近く追って、ようやく数人の症例が出る計算です。ボストンの研究は、すでにがんになった8人から出発したので、この時間を待たずに済みました。

ボストンの研究では、母親の年齢、喫煙、エックス線の検査、妊娠中の出血、以前の流産なども、同時に尋ねていました⁠^[4]。妊娠中の出血や以前の流産にも、弱い関連が見られました。もっとも強い関連は、DESでした⁠^[4]。このように、症例対照研究では、1つの病気について、多くの曝露を一度に調べられます。

ボストンの研究の結果は、医療を変えました。1971年に関連が示されたあと、米国の食品医薬品局は、妊娠中の女性にDESを処方しないよう、全国の医療者に知らせました⁠^[3]。

症例対照研究の欠点と限界

症例対照研究の欠点は、対照の選び方と過去の曝露の調べ方によって、偏りが入りやすいことです。SchulzとGrimesは、症例対照研究は、行いやすい一方で、誤ったやり方で行うのもたやすいと述べています⁠^[20]。

1つ目は、選び方による偏りで、選択バイアスと呼びます。対照が、症例が出た集団を代表していないと、関連が強く見えたり、弱く見えたりします。

2つ目は、思い出し方による偏りで、思い出しバイアスや想起バイアスと呼びます。症例と対照では、過去の曝露の思い出し方や答え方が違うことがあります。病気になった人は、原因を探して、過去を何度も思い返すことがあります。そのため、同じ曝露があっても、対照より多く答えることがあります。思い出しの正確さや、答えやすさが症例と対照で違うと、関連がゆがみます⁠^[5]。

聞き取りをする人が仮説を知っていると、知らず知らず、あるいは意図して、症例と対照で違う聞き方をしてしまうこともあります⁠^[5]。病気になる前に作られた処方の記録などで曝露を調べれば、思い出し方による偏りは入りにくくなります。偏りの種類と実際の例は、研究結果に影響を与えるバイアスの記事で説明しています。

3つ目は、時間の前後です。曝露をあとから調べるので、曝露が本当に病気より先だったかを、確かめにくいことがあります。たとえば、病気の始まりの症状のために、生活の習慣を変えていた人がいたとします。その場合、変えたあとの習慣が、病気の原因のように見えてしまうおそれがあります。

4つ目は、ほかの要因の影響です。症例と対照では、調べたい曝露のほかにも、年齢や生活の習慣が違うことがあります。ほかの要因が曝露と病気の両方に関係して、見かけの関連をつくることを、交絡と呼びます。交絡は、計画の段階でのマッチングや、解析での調整で扱います⁠^[20]。ただし、調べていない要因の影響は残ります。

ほかにも、症例対照研究では、病気になる人の割合が、ふつうは求められません。また、1つの症例対照研究で調べられる病気は、ふつう1つに限られます。

症例対照研究が使われる場面

症例対照研究は、まれな病気の原因を探すときや、薬の思いがけない害を調べるときに使われます。DESの研究は、その両方にあたります。害の疑いのある薬を、治療などを偶然で割り当てて比べるランダム化比較試験で、人に割り当てることはできません。症例対照研究は、そうした問いにも答えを出せる方法です。

リハビリテーションに関わる問いにも使われます。大腿骨の付け根の骨折と、高齢者が飲んでいた睡眠薬などの精神に作用する薬の関係を、処方の記録で調べた症例対照研究があります。その例は、コホート研究（前向き・後ろ向き）と症例対照研究の違いの記事で紹介しています。

症例対照研究で見つかった関連は、ほかの研究で確かめられて、より確かなものになります。症例対照研究は、原因の候補をしぼり、コホート研究や試験などの次の研究につなげる役目もあります。

ほかの研究デザインとの違い

症例対照研究は結果から要因へさかのぼり、コホート研究は要因から結果へ時間を追う点が違います。表2では、前向きコホート研究、後ろ向きコホート研究、コホート内症例対照研究、横断研究（断面研究）、ランダム化比較試験と比べます。

研究デザイン	症例対照研究との違い
前向きコホート研究	要因を測った集団を、結果が起きる前から未来へ追う。病気になる人の割合と、その比である相対危険度を求められ、要因が先かどうかがはっきりするが、まれな病気には多くの人と長い時間が要る
後ろ向きコホート研究	過去の記録で要因のある人とない人を分け、その後の結果を記録でたどる。要因から結果へ追う点はコホート研究と同じ
コホート内症例対照研究	追跡中のコホートの中で症例と対照を選び、保存しておいた試料や記録で曝露を調べる。曝露を病気より前に記録しているので、思い出し方の偏りが入りにくい
断面研究	ある時点で、要因と結果を同時に調べる。病気をもっている人の割合はわかるが、どちらが先かはわからないことが多い
ランダム化比較試験	研究者が治療などを偶然で割り当てて比べる。ほかの要因の違いを小さくできるが、害の疑いのある曝露は割り当てられない

表2　症例対照研究とほかの研究デザインの違い（文献5をもとに作成）

研究デザインによる根拠の確かさの段階では、症例対照研究は、ランダム化比較試験やコホート研究より下に置かれることが多くあります。それでも、まれな害のように試験ができない問いでは、症例対照研究でしか答えが得られないこともあります。段階の考え方は、エビデンス・グレーディングの記事で説明しています。

まとめ

ボストンの医師たちは、腟のがんになった8人と、8人それぞれと同じ病院で同じころに生まれた32人の母親に、同じ質問をしました。多くの質問の中で、妊娠中に飲んだ1つの薬について、答えがはっきり分かれました。

症例対照研究は、結果から出発して過去をさかのぼるので、20年近く待たなくても、まれな病気の原因の候補にたどり着けます。ただし、それは、対照を正しく選び、症例と対照に同じ聞き方をしたときに限られます。この2つがくずれると、見つかった関連は見かけのものになりえます。

いまの症例対照研究は、症例と対照の過去を比べる形に、いくつもの工夫が加わってできた方法です。その工夫は、病気になる人の割合を直接求められないことや、ほかの要因による見かけの関連といった問題に答えるものでした。

さらに学びたい人へ：おすすめの本

• 横山徹爾『演習問題で学ぶ 疫学』（南山堂）：身近な題材の演習問題を解きながら、疫学の基本を学ぶ入門書です。症例対照研究の章があり、定義と方法、解析、交絡の調整を扱っています（2024年刊行、184ページ）。