エビデンス・グレーディング：研究の種類だけで確かさは決まるか

23人の大人が、飛行機かヘリコプターから飛び降りることに同意しました。誰が何を背負うかは、偶然で決められました。12人はパラシュートを、11人は空のリュックサックを背負って飛び降りました。着地した直後、死亡や大けがは、どちらの群でも0人でした。パラシュートを背負っても、死亡や大けがは減らなかったのです。ただし、飛び降りた飛行機やヘリコプターは地上に止まっていて、高さは平均0.6メートルでした⁠^[1]。

パラシュートの試験は、2017年から2018年にかけて米国で行われた、参加者を偶然で群に分けて比べるランダム化比較試験でした⁠^[1]。研究の種類で根拠の確かさを順に並べると、ランダム化比較試験は上のほうに置かれます。それでも、この結果を見て、空を飛ぶ飛行機からパラシュートなしで飛び降りようと考える人はいないでしょう。根拠の確かさは、研究の種類だけで決まるのでしょうか。

この記事の要約（押すと開閉します）

• 定義：研究から得られた根拠が、どれくらい確かかを段階に分けること。根拠を使う人が、どこまで信じてよいかを判断する目安になる。研究の種類に加えて、研究の弱点や、知りたいこととのずれも含めて判断する
• 生まれた経緯：1979年にカナダの定期健康診断の委員会が、研究の種類だけで根拠を段階に分け、推奨の強さを対応させた。1998年にOxford大学のセンターが、診断や予後などの問いごとの段階を作った。2004年にGRADEの作業グループが、調べる結果ごとに根拠の質を4段階で示し、研究の弱点や強みで上げ下げする方法を示した。Oxfordの表は2011年に、根拠をすばやく探す手がかりとして簡素に改められた
• 研究の種類による段階：治療が役に立つかを問うときは、ランダム化比較試験の系統的レビューが最も上。次がランダム化比較試験で、偶然で分けない比較、症例を集めた研究や症例対照研究、仕組みにもとづく推論と続く
• 問いによる違い：この先どうなるかを問うときは、発症のころから追うコホート研究が、1本の研究として最も上に置かれる
• 確実性の4段階：GRADEという方法では、根拠の確実性を、高い、中くらい、低い、非常に低いの4段階で示す。ランダム化比較試験は高い、観察研究は低いから始め、弱点があれば下げる。強みがあれば上げるが、上げる対象は主に観察研究。段階は、死亡や痛みのような、調べる結果ごとに付ける
• 当てはまる範囲：ランダム化比較試験でも、参加した人や場面が知りたいことと違えば、結果はそのまま当てはまらない。GRADEでは非直接性として確実性を下げる
• 推奨の強さとの違い：確実性は、根拠がどれくらい確かかを示す。診療ガイドラインの推奨の強さは、確実性に加えて、益と害のつり合いや患者さんの価値観からも決める。確実性が低いことは、効果がないことを意味しない
• 限界：段階づけの方法は1つではない。2004年の論文で比べた6つの方法には、どれも重要な弱点があり、判定の再現性も低いと評価された。効果がとても大きい治療は、試験がなくても確かなことがある

エビデンス・グレーディングとは

エビデンス・グレーディングとは、研究から得られた根拠が、どれくらい確かかを段階に分けることです。グレーディングは、等級を付けることを意味する英語です。医療でいうエビデンスは、人を対象にした臨床研究の結果を指します。研究の結果は、研究の種類や行い方によって、信じてよい程度が違います。段階は、根拠を使う人が、どこまで信じてよいかを判断する目安になります。

段階の呼び方は、方法によって違います。エビデンスレベル、根拠の質、根拠の確実性などです。日本の診療ガイドラインは、Minds（マインズ）というサイトに集められています。診療ガイドラインは、研究をもとに診療の勧めをまとめたものです。Mindsの資料によると、GRADEという方法では、いまは「エビデンスレベル」よりも「エビデンスの確実性」という言葉を使います⁠^[2]。

エビデンス・グレーディングが生まれるまで

いまのエビデンス・グレーディングは、研究の種類で段階を決める考え方に、問いごとの段階と、調べる結果ごとの上げ下げが加わってできてきました⁠^{[3, 4]}。それぞれの考え方は、その時代の別々の問題に答えるために生まれました。

図1　エビデンス・グレーディングが生まれるまでの主な出来事。矢印の左はそのとき問題になったこと、右はそれに答えた方法。緑は、いまのエビデンス・グレーディングのもとになった段階（文献3–6をもとに作成）

1976年、カナダの10の州の保健次官の会議が、定期健康診断についての委員会（のちのカナダ予防医療タスクフォース）を設けました。委員会は、症状のない人の定期健康診断に、予防のための診療行為を含めるかどうかを勧めようとしていました。そこで、1976年から1979年にかけて、科学的な根拠を評価して推奨を決める方法を作りました⁠^[5]。

カナダの委員会の1979年の報告では、根拠の段階を研究の種類だけで決めました。ランダム化比較試験を「よい」、コホート研究と症例対照研究を「まずまず」、専門家の意見を「乏しい」としました。推奨の強さは、根拠の段階にそのまま対応させました⁠^[3]。この報告は、根拠の段階と推奨の強さをはっきり示した、最初期の試みの1つとされています⁠^[3]。

1986年と1989年には、抗血栓薬の推奨のための段階も示されました⁠^[4]。示したDavid Sackett（デビッド・サケット）は、カナダのMcMaster（マクマスター）大学の臨床疫学者でした。初期の段階づけは主に、治療の効果の根拠を評価するためのものでした⁠^[4]。

当時の多くの段階づけは、治療と予防の根拠には段階を付けても、診断の検査、予後、害の根拠には付けていませんでした⁠^[4]。そこで1998年に、英国のOxford（オックスフォード）大学の根拠にもとづく医療（EBM）のセンターで、新しい段階が作られました⁠^[7]。EBMの考え方は、「EBMの定義や成立の背景」で説明しています。

OxfordのチームはBob Phillips（ボブ・フィリップス）とChris Ball（クリス・ボール）が率い、Sackettも加わっていました。このチームは、治療と予防、予後、診断などの問いの種類ごとに、根拠の段階を示しました⁠^[4]。

1979年の方法には、ほかの弱点もありました。のちにGRADE（グレード）の作業グループの研究者たちは、この方法を、単純で使いやすい反面、単純すぎたと評価しています⁠^[3]。たとえば、小規模で計画の悪いランダム化比較試験や、結果が食い違う試験も、最も上の段に置くのかという判断が、暗黙のままでした。

1979年の方法では、偶然で分けずに比べた研究を、結果にどれほど説得力があっても2段目に置くのかという判断も、暗黙のままでした。益と害、費用をどう比べて推奨を決めたかも、示していませんでした⁠^[3]。

組織ごとに別々の段階づけが使われていて、同じ根拠と推奨が、方法によって「II-2, B」とも「C+, 1」とも表されうる状態でした。GRADEの作業グループは、この状態が混乱を招き、情報を正しく伝える妨げになると書いています⁠^[6]。

GRADEの作業グループは、それまでの段階づけの弱点に取り組む人たちの非公式の集まりとして、2000年に始まりました⁠^{[3, 8]}。グループは、Oxfordの段階を含む6つの方法を吟味し、2004年に、どれにも重要な弱点があると報告しました⁠^[3]。

GRADEの作業グループは2004年に、大切な結果ごとに根拠の質を4段階で示す方法を発表しました。研究の種類で決めた段階を、研究の弱点、結果の食い違い、不精確さなどで下げ、関連がとても強いときなどに上げる方法です。推奨の強さは、根拠の質に加えて、益と害のつり合いなども考えて決めるとしました⁠^[6]。

2009年、Oxford大学のセンターの研究者たちは、作られて10年以上たったOxfordの段階を、見直す時期だと考えました⁠^[4]。見直しを率いたJeremy Howick（ジェレミー・ハウイック）らによると、GRADEは身につけるのに時間がかかります。また、主に、診療ガイドラインを作る過程で系統的レビューを評価する方法です⁠^[4]。

Howickらは、数分で臨床の疑問に答えなければならない忙しい臨床家には、最良と思われる根拠をすばやく探す手がかりが要る、とも書いています⁠^[4]。そこで、国際的なチームは段階を見直し、2011年に新しい表を公開しました。

国際的なチームは、2011年の表を、臨床家や患者さんが根拠を探すときの手がかりにできるように簡素にしました。たとえば、1a、1b、1cのように細かく分けていた段を、「1」にまとめました⁠^[4]。根拠の探し方は、「臨床でエビデンスを探す方法」で説明しています。

研究の種類で根拠の段階を決める考え方は、1979年のカナダの委員会の方法に見られます⁠^[3]。問いの種類ごとに段階を分ける考え方は、1998年のOxfordの段階に見られ、2011年の表にも引き継がれています⁠^[4]。2011年の表は、問いごとの段階と、段階を上げ下げする注を定めています（表1）⁠^[9]。

GRADEは、根拠の確実性を調べる結果ごとに4段階で示し、研究の弱点や強みで上げ下げする手順を定めています⁠^{[6, 10]}。推奨の強さを確実性とは別に決める手順も、GRADEが定めています⁠^[10]。

研究の種類による根拠の段階

治療が役に立つかを問うときは、ランダム化比較試験の系統的レビューが最も上に置かれます⁠^[9]。系統的レビューは、決めた手順で研究を集め、評価してまとめる方法で、システマティックレビューとも呼ばれます。集めた研究の結果を数値で1つにまとめる方法を、メタアナリシスと呼びます。

Oxford大学のセンターは、2011年に段階の表を公開しました。この表は、センターの名前の頭文字から、OCEBMのエビデンスレベルと呼ばれます。表1は、その中の治療の問いの5段階です⁠^[9]。表の観察研究は、研究者が治療を割り当てず、起きていることを調べて比べる研究のことです。

段階	研究の種類
1	ランダム化比較試験の系統的レビュー
2	ランダム化比較試験。または、劇的な効果のある観察研究
3	偶然で分けずに比べた、コホート研究や追跡研究
4	症例を集めた研究、症例対照研究、過去の患者さんと比べた研究
5	仕組みにもとづく推論。病気の仕組みや、治療が働く仕組みから効果を見込むこと

表1　治療が役に立つかを問うときの根拠の段階（文献9の日本語訳をもとに作成）

表の注には、一般に、1本の研究よりも系統的レビューのほうが好ましい、と書かれています。段階を上げ下げする注もあります。試験の質が低いとき、試験どうしの結果が食い違うとき、結果の幅が広いときは、段階を下げることがあります。試験の対象や治療が問いとずれているときも同じです。反対に、効果がとても大きいときは、段階を上げることがあります⁠^[9]。

ランダム化比較試験は、なぜ上に置かれるのでしょうか。偶然で群を分けると、治療のほかの点で群がそろいやすくなります。年齢や病気の重さのように測った違いだけでなく、測っていない違いもそろいやすくなります。

偶然で分けない観察研究では、治療を受けた人と受けなかった人が、もともと違っていることがあります。その違いが、治療の効果のように見えてしまうことを、交絡と呼びます。詳しくは、ランダム化比較試験と研究結果に影響を与えるバイアスの記事で説明しています。

最も下の段は、仕組みにもとづく推論です。動物や細胞の研究で分かった仕組みから、人での治療の効果を見込むことは、この段にあたると考えられます。なお、EBMの実践方法の記事で紹介している根拠の資料の5つの段は、臨床家が効率よく使える順で、この表の確かさの段階とは別のものです。

問いの種類によって変わる段階

何を知りたいかによって、最も上に置かれる研究の種類は変わります。OCEBMの表は、治療のほかに、どのくらい多いか、診断の検査は正確か、この先どうなるか、治療の害は何かなどの問いごとに、段階を分けています⁠^[9]。

予後、つまりこの先どうなるかを問うときは、発症のころから集めた人を追う、発端コホート研究が上に置かれます。1本の研究としては、これが最も上の段です。前向きコホート研究の記事でも触れています。

診断の検査が正確かを問うときは、横断研究が上に置かれます。横断研究は、調べたい検査と、診断を決める基準の検査を、同じ時点で行う研究です。基準の検査を全員に同じように行い、一方の結果を知らずにもう一方を判定した研究が、上の段に置かれます⁠^[9]。

倫理の面からも、使える研究の種類は限られます。喫煙のように害が疑われる要因は、偶然で人に割り当てられません。こうした問いは、コホート研究や症例対照研究で調べることになります。治療の害についても、よく起こる害は、十分な人数を追うコホート研究でも調べられるとされています⁠^[9]。

研究を計画する側から見ると、問いに合う研究の種類を選ぶことが、得られる根拠の確かさを左右します。研究の種類の全体は研究デザインの分類の記事に、計画の立て方は研究計画書の書き方の記事にまとめています。

根拠の確実性を4段階で示す方法

根拠の確実性を、高い、中くらい、低い、非常に低いの4段階で示す方法があります。GRADEが、この方法です。

いまGRADEは、世界保健機関（WHO）を含む100を超える組織で使われています⁠^[11]。Cochrane（コクラン）は、系統的レビューを作る国際的な組織です。Cochraneは、すべてのレビューで、大切なアウトカムの確実性をGRADEで評価するとしています⁠^[11]。アウトカムは、死亡や痛みのように、研究で比べる結果のことです。

GRADEの4つの段階の意味は、表2のとおりです。効果の推定値は、研究から計算した効果の大きさを指します。

確実性	意味
高い	本当の効果は、効果の推定値に近いと、強く確信できる
中くらい	推定値にある程度確信できる。本当の効果は推定値に近いと考えられるが、大きく違う可能性もある
低い	推定値への確信は限られる。本当の効果は、推定値と大きく違うかもしれない
非常に低い	推定値にほとんど確信がもてない。本当の効果は、推定値と大きく違うと考えられる

表2　GRADEの確実性の4段階（文献12をもとに作成）

段階を付ける単位にも特徴があります。GRADEの段階は、論文1本ずつではなく、1つのアウトカムについての研究の集まりに付けます⁠^{[10, 11]}。そのため、同じ治療でも、アウトカムによって確実性が違うことがあります。

説明のために例を挙げると、同じ治療の根拠でも、痛みについては確実性が高く、転倒については低い、ということが起こりえます。Cochraneのレビューでは、結果の要約の表に、アウトカムごとの確実性と、その判定の理由が載っています⁠^[11]。

確実性を下げる理由と上げる理由

GRADEでは、ランダム化比較試験の根拠は「高い」から、観察研究の根拠は「低い」から始め、弱点があれば下げ、強みがあれば上げます⁠^[10]。下げる理由は5つ、上げる理由は3つです（図2）。上げる理由は、主に観察研究に当てはめます⁠^[11]。

図2　GRADEで確実性を決める流れ。研究の種類で始まりの段を決め、弱点があれば下げ、強みがあれば上げる。上げる理由は、主に観察研究に当てはめる（文献10–12をもとに作成）

GRADEで確実性を下げる理由の1つ目は、偏りのおそれです。偏りは、研究の行い方のせいで、結果が本当の効果からずれることです。次の人がどの群に入るかが前もって分かっていた、途中で抜けた人が多い、といった弱点がこれにあたります⁠^[12]。1本の研究の偏りのおそれは、批判的吟味に用いるチェックリストの記事で紹介している道具で確かめます。

確実性を下げる理由の2つ目は、結果のばらつきです。研究ごとの結果が大きく食い違うときに当たります。3つ目は、非直接性で、研究と知りたいこととのずれを指します。研究の対象者、試した治療、比べる相手、測った結果が、知りたいことと違うと、確実性は下がります⁠^[12]。

確実性を下げる理由の4つ目は、不精確さです。人数や起きた出来事が少なく、95%信頼区間のような推定値の幅が広いときに当たります。5つ目は、出版の偏りです。効果がなかった研究が発表されにくいと、集めた研究が効果のある方向に偏ります⁠^[12]。

確実性を上げる理由の1つ目は、効果がとても大きいことです。2つ目は、量が多いほど効果が大きくなる関係があることです。3つ目は、考えられる交絡が、どれも効果を小さく見せる向きに働くことです。その場合、見えている効果より、実際の効果のほうが大きいと考えられます⁠^[12]。説明のために例を挙げると、病気の重い人ほど治療を受けていたのに、治療を受けた群のほうが結果がよかった場合です。

ランダム化比較試験の結果が当てはまる範囲

ランダム化比較試験でも、参加した人や場面が知りたいことと違えば、その結果はそのまま当てはまりません。非直接性にあたり、GRADEでは確実性を下げる理由になります⁠^[12]。

パラシュートの試験の論文は、英国の医学雑誌BMJの、風変わりな研究を載せるクリスマスの号に掲載されました。研究者たち自身も、この試験は、ランダム化比較試験の限界を風刺をこめて示したものだと書いています⁠^[1]。それでも、非直接性を考えるよい例になります。

パラシュートの試験の研究者たちは、航空機に乗っていた18歳以上の92人について参加できるかを調べ、そのうち23人が参加に同意しました。参加した人は、翼が上下に2枚ある複葉機か、ヘリコプターから飛び降りました。高さは平均0.6メートル、速さは時速0キロでした。参加しなかった人が乗っていた航空機は、平均で高さ9,146メートル、速さ時速800キロでした⁠^[1]（図3）。

図3　パラシュートの試験に参加した人と、参加しなかった人の違い。参加できるかを調べた92人のうち、23人が参加した（文献1をもとに作成）

パラシュートの試験の参加者は、地上に止まった小さな航空機から飛び降りる人だけでした。そのため研究者たちは、高い所からの飛び降りに当てはめることは慎重にすべきだ、と書いています⁠^[1]。

パラシュートの試験の研究者たちは、もう一つの問題も挙げています。ある治療が効くと世の中で信じられていると、益を受ける見込みが低いとみられる人が、選ばれて試験に参加しやすくなるかもしれない、というものです。そうなると、試験の結果は、診療の場に当てはめにくくなります⁠^[1]。

確実性と推奨の強さの違い

根拠の確実性と、診療ガイドラインの推奨の強さは、別のものです。GRADEは、根拠の確実性を評価する手順と、推奨を作る手順を分けています。推奨の強さは、根拠の確実性だけでは決まらないからです⁠^[10]。

GRADEを作った研究者たちは、推奨の強さを次のように説明しています。益が害を明らかに上回るという質の高い根拠があれば、行うことを強く推奨する。益が害を明らかに上回らないという質の高い根拠があれば、行わないことを強く推奨する。益と害のつり合いに不確かさがあれば、弱く推奨する⁠^[13]。

Mindsの資料によると、臨床家にとって、強い推奨は、ほぼ全員にその介入が勧められることを意味します。介入は、治療や指導のように、患者さんに行うことを指します。弱い推奨では、患者さんが自分の価値観や好みにもとづいて決めるのに、意思決定の支援がおそらく役に立ちます⁠^[2]。

表2の意味からわかるように、確実性が低いことは、効果がないことを意味しません。本当の効果が、推定値と大きく違うかもしれない、という意味です。根拠の確実性が低い治療でも、使うかどうかは、患者さんの状況や価値観と合わせて決めます。その手順は、EBMの実践方法の記事のステップ4で説明しています。

エビデンス・グレーディングの限界

エビデンス・グレーディングの段階は、使う方法によって変わり、判定する人によっても分かれることがあります。2004年の論文では、12人が6つの方法を吟味しました。12人は、どの方法でも、判定の再現性は低いと評価しました。方法の良し悪しについての12人の評価も、そろいませんでした⁠^[3]。論文やガイドラインに書かれた「レベル」は、どの方法で、どの問いについて付けたかを確かめないと、比べられません。

反対に、効果がとても大きい治療は、ランダム化比較試験がなくても、確かなことがあります。2003年、英国の2人の研究者が、風刺をこめた論文を発表しました。パラシュートのランダム化比較試験を探す系統的レビューです。いくつものデータベースを調べても、試験は1つも見つかりませんでした⁠^[14]。

パラシュートの系統的レビューを書いた2人は、根拠にもとづく医療を唱える人たちが、観察研究だけで治療を取り入れることを批判してきた、と書いています。そして、最も強硬に唱える人たちが、パラシュートの試験を組んで自ら参加すれば、皆のためになるかもしれない、と結んでいます⁠^[14]。提案された試験は、本物と偽物のパラシュートを、どちらか伏せたまま、同じ人が順番に試す形です。

2007年の論文は、効果がとても大きい治療の例を検討しました。検討した例では、死亡などの出来事の起こる割合が、治療した群としなかった群で、10倍を超えて違うことが多くありました。これほどの差は、偏りなど治療以外の理由で説明できる見込みがきわめて低い、としています⁠^[15]。OCEBMの表も、劇的な効果のある観察研究を、ランダム化比較試験と同じ段に置いています⁠^[9]。

まとめ

パラシュートについての2本の論文は、どちらも風刺をこめて、根拠の確かさが研究の種類だけでは決まらないことを示しています。2018年の試験は、偶然で群を分けた試験でも、参加した人と場面が知りたいことと違えば、根拠として確かとは言えないことを示しました。2003年のレビューは、試験が1つもないのに、効果を疑われない治療があることを示しました。

1979年の方法は、研究の種類だけで段階を決め、試験の質や結果の食い違いの判断を、暗黙のままにしていました。GRADEの作業グループは、こうした判断をはっきり示す方法を作りました。いまは、研究の弱点や問いとのずれまで含めて、アウトカムごとに確実性を判断する形になっています。研究の種類は、その判断の出発点です。

さらに学びたい人へ：おすすめの本

• 相原守夫『診療ガイドラインのためのGRADEシステム 第3版』（中外医学社）：GRADEを解説した専門書です。診療ガイドラインを作る人や、ガイドラインの推奨と根拠の確実性の評価を読み込みたい人に向いています（2018年刊行、446ページ）。