平滑筋の収縮と弛緩：スイッチはミオシンの側にある

1896年10月、ダイナマイトの発明者アルフレッド・ノーベルは、助手にあてた手紙にこう書きました。「ニトログリセリンを内服するよう処方されるとは、運命の皮肉ではないか」。晩年のノーベルは狭心症に苦しんでいました。爆薬の原料であるニトログリセリンは、当時すでに胸の痛みをやわらげる薬として知られていましたが、なぜ効くのかは誰にもわかっていませんでした。

答えが出たのは、それから約100年後の1998年です。この年のノーベル生理学・医学賞は、一酸化窒素（NO）が心臓と血管で信号として働くことを明らかにした3人の研究者に贈られました。ニトログリセリンは体の中でNOを生み、NOは血管の壁の平滑筋を緩めます。その仕組みを解く鍵は、平滑筋が骨格筋とはまったく別のやり方で縮み、緩むことにありました。

骨格筋と何が違うのか：横紋のない筋

平滑筋は、血管、胃や腸、膀胱、気管支、子宮など、管や袋の形をした器官の壁にある筋です。自分の意思では動かせず、自律神経やホルモン、筋自身が伸ばされることなどによって働きが調節されます。顕微鏡で見ても、骨格筋や心筋にある、横紋と呼ばれる縞模様がありません。細胞は紡錘形で、核は1つです。

横紋がないのは、アクチンとミオシンが規則正しく並んだサルコメアをつくらないからです。アクチンのフィラメントは、細胞の中に散らばるデンスボディや、細胞膜の裏側のデンスプラークにつなぎとめられ、ミオシンのフィラメントとさまざまな向きに組み合わさっています。骨格筋のように、興奮を細胞の奥まで伝える横行小管（T管）もありません。

平滑筋は、細胞どうしのつながり方で2つに分けられます。消化管や膀胱、子宮などの平滑筋の多くは単ユニット型で、隣の細胞と、細胞どうしをつなぐ小さな通り道であるギャップ結合でつながり、興奮が細胞から細胞へ伝わって、まとまって収縮します。一方、眼の虹彩の筋や立毛筋などは多ユニット型で、細胞どうしのつながりが少なく、神経が細胞ごとに働きを制御します。なお、ギャップ結合は平滑筋や心筋に限らず、多くの組織にみられる構造です。

縮むしくみ：スイッチはミオシンの側にある

どの筋でも、細胞の中のカルシウムイオン（Ca²⁺）が増えることが収縮の合図です。違うのは、Ca²⁺を受け取るスイッチの場所です（図1）。骨格筋と心筋では、Ca²⁺はアクチンのフィラメントの上にあるトロポニンに結合します。すると、アクチン上でミオシンの結合部位をふさいでいたトロポミオシンがずれて、ミオシンの頭部がアクチンをたぐり寄せられるようになります（「骨格筋の収縮と弛緩」）。

平滑筋にはトロポニンがありません。Ca²⁺はまず、細胞の中にあるカルモジュリンというたんぱく質に結合します。Ca²⁺と結合したカルモジュリンはミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）という酵素を活性化し、MLCKはミオシンの首の部分にある軽鎖にリン酸をつけます。リン酸がつくと、ミオシンの頭部がアクチンと架橋をつくっては離れる回転を始め、筋が縮みます。スイッチは、アクチンの側ではなくミオシンの側にあるのです。

図1　収縮のスイッチの場所の違い。細胞内のCa²⁺が増えたあと、何がミオシンとアクチンの架橋を動かすかを描いた模式図。平滑筋にはトロポニンがなく、MLCPがリン酸を外すと架橋が回らなくなって緩む。リン酸化という酵素の反応を間にはさむことも、平滑筋の動きがゆっくりな理由の一つ

この仕組みの解明には、意外な材料が使われました。ニワトリの砂肝、つまり砂嚢です。砂嚢の壁は分厚い平滑筋でできていて、平滑筋のたんぱく質をまとめて取り出す材料になりました。1977〜1978年、米国のハーツホーンらのグループは、砂嚢から取り出したMLCKが大小2つのたんぱく質からなり、小さいほうが、当時はモジュレーター・タンパク質と呼ばれていたカルモジュリンであることを示しました。骨格筋のトロポニンCとは別のたんぱく質であることも確かめています。

リン酸化という酵素の反応を間にはさむことは、平滑筋の動きがゆっくりな理由の一つです。平滑筋のミオシンは、架橋の回転そのものも骨格筋より遅く、そのぶん速くは縮めません。

カルシウムはどこから来るのか

平滑筋の細胞でCa²⁺が増える道は、大きく2つあります（図2の左側）。1つは細胞膜を通る道です。細胞膜の内側の電位がプラスの方向へ変わる脱分極が起こると、電位で開くL型Ca²⁺チャネルが開き、細胞の外からCa²⁺が流れ込みます。高血圧の治療に使われる、アムロジピンなどのCa拮抗薬は、このチャネルをふさいで血管の平滑筋を緩めます。

図2　平滑筋を縮める信号、緩める信号と、薬の作用点。力の大きさはミオシン軽鎖のリン酸化の程度で決まり、薬の多くはこの経路のどこかに働く。上から下へ縮める側の信号を、下から上へ緩める側の信号を描いた。RhoキナーゼはMLCPを抑えて力を強める

もう1つは、細胞の中の貯蔵庫である筋小胞体から出す道です。交感神経から出るノルアドレナリンがα1受容体に、副交感神経から出るアセチルコリンがM3受容体に結合すると、細胞の中でイノシトール三リン酸（IP3）がつくられ、IP3が筋小胞体からCa²⁺を放出させます。膜の電位が大きく変わらなくても、受容体を介して収縮が起こるのが平滑筋の特徴です。このほか、血管などの平滑筋は、伸ばされると縮む性質ももっています。

ただし、筋小胞体からのCa²⁺放出が、いつも収縮に向かうとは限りません。1995年、米国のネルソンらは、脳の細い動脈の平滑筋で、筋小胞体から細胞膜のすぐ内側に放出されるカルシウムスパークと呼ばれる局所的なCa²⁺の高まりを観察しました。スパークは細胞全体のCa²⁺の濃度をほとんど変えずに、近くのカルシウム依存性カリウムチャネルを開き、膜の内側の電位をよりマイナスにする過分極を起こして、動脈を広げていました。過分極するとL型Ca²⁺チャネルが開きにくくなるからです。同じCa²⁺でも、どこで出るかで働きが逆になるのです。

緩むしくみ：Ca²⁺を下げ、リン酸を外す

平滑筋が緩むには、2つのことが必要です。1つは、細胞の中のCa²⁺を下げることです。細胞膜のCa²⁺ポンプとナトリウム・カルシウム交換体がCa²⁺を細胞の外へ、筋小胞体のCa²⁺ポンプが筋小胞体の中へ戻します。Ca²⁺が減るとカルモジュリンが離れ、MLCKは働かなくなります。

もう1つは、ミオシン軽鎖についたリン酸を外すことです。この役目を担うのが、ミオシン軽鎖ホスファターゼ（MLCP）です。リン酸が外れると、ミオシンの頭部は架橋の回転をやめ、筋は緩みます。平滑筋の力は、リン酸をつけるMLCKと外すMLCPの差し引きで決まります（図2）。

この差し引きは、Ca²⁺の量だけでは決まりません。収縮を起こす受容体の多くは、Ca²⁺を増やすと同時に、RhoAというたんぱく質を介してRhoキナーゼを活性化します。RhoキナーゼはMLCPの働きを抑えるので、Ca²⁺が同じでもリン酸が外れにくくなり、力が強まります。これを「カルシウム感受性の亢進」と呼びます。1997年、吉富製薬（当時）の上畑らと京都大学の成宮らは、Rhoキナーゼを抑える化合物Y-27632が平滑筋の収縮を抑え、高血圧のラットの血圧を大きく下げることを報告しました。

日本では、Rhoキナーゼを抑える薬ファスジルが、1995年にくも膜下出血のあとの脳血管れん縮の治療薬として承認されています。脳動脈瘤の破裂後に手術を受けた患者を対象に国内60施設で行われた、患者も医師もどちらの薬かを知らない二重盲検試験では、解析対象267人で、血管造影でみたれん縮が、偽薬群の61%に対してファスジル群では38%でした。この試験の論文はファスジルを「新しいカルシウム拮抗薬」と呼んでいましたが、現在はRhoキナーゼを抑える薬として位置づけられています。

こすれた血管が教えてくれたこと

血管の平滑筋を緩める体の中の合図は、思いがけない失敗から見つかりました。アセチルコリンは、体の中では血管を広げる強い作用をもっています。ところが、取り出した血管の標本では、いつも緩むとは限りませんでした。ウサギの胸部大動脈をらせん状に切った標本では、アセチルコリンをかけると縮むことしか報告されていなかったのです。

1980年、米国ニューヨーク州立大学の薬理学者ファーチゴットと共同研究者のザワツキは、同じ大動脈を輪切りにした標本では、アセチルコリンが、縮ませるより低い濃度で血管を大きく緩めることに気づきました。食い違いの原因を調べると、らせん状の標本をつくるとき、血管の内側の面がうっかりほかの物にこすれていたことがわかりました。内側をこすらないように注意してつくれば、標本の形にかかわらず、アセチルコリンでいつも緩んだのです（図3）。

図3　内側がこすれた血管は、アセチルコリンで緩まなかった。ファーチゴットらの実験（1980年、ウサギの胸部大動脈）を単純化した模式図。内皮が取れた標本では、アセチルコリンの濃度を上げると、かえって縮んだ。下は、この実験から分かった流れで、緩める合図は内皮から出ていた

血管の内側は、内皮と呼ばれる1層の細胞で覆われています。ファーチゴットらは、アセチルコリンが内皮細胞の受容体に働き、内皮細胞が平滑筋を緩める物質を放出していることを示しました。この正体不明の物質は、内皮由来弛緩因子（EDRF）と名づけられました。内皮が取れた標本では、この物質が出ないうえに、アセチルコリンが平滑筋の受容体に直接働いて、かえって縮ませていたのです。

1987年、米国のイグナロらと英国のモンカダらは、それぞれ独立に、この物質が一酸化窒素（NO）であることを示しました。NOは内皮から平滑筋へと広がり、グアニル酸シクラーゼという酵素を活性化してcGMPを増やします。cGMPはMLCPを強め、細胞内のCa²⁺を下げる方向に働いて、平滑筋を緩めます（図2の右側）。NOがこの酵素を活性化することは、1977年に米国のムラドらが見つけていました。ニトログリセリンが狭心症に効くのは、体の中でNOを生むからだったのです。1998年、ファーチゴット、イグナロ、ムラドの3人にノーベル生理学・医学賞が贈られました。

NOとcGMPの経路は、別の薬にもつながりました。cGMPを分解する5型ホスホジエステラーゼという酵素を抑えるシルデナフィルは、狭心症の薬の候補から始まり、勃起不全の治療薬として、さらに肺高血圧症の治療薬として使われるようになりました。硝酸薬はcGMPを増やし、シルデナフィルはcGMPが分解されるのを防ぐため、一緒に使うと作用が重なって血圧が下がりすぎるおそれがあり、併用は禁じられています。

疲れずに縮み続ける：ラッチ状態

血管は一日中ある程度縮んだ状態、つまり緊張を保ち、括約筋は長い時間閉じ続けます。骨格筋で同じように力を出し続けると、多くのエネルギーを使い、やがて疲れてしまいます。平滑筋が少ないエネルギーで力を保てる理由の一つを示したのが、1981年の米国のディロン、マーフィーらの研究です。

ブタの頸動脈の平滑筋を調べると、ミオシン軽鎖のリン酸化の程度は、架橋が回る速さとよく対応していました。そして、リン酸が外れても、ミオシンがアクチンにくっついたまま回らない架橋が残り、それが少ないエネルギーで力を保っていると考えられました。マーフィーらはこれを「ラッチ橋」と呼びました。ラッチ（latch）は、扉の掛け金のことです。

リハビリの現場で出会う、平滑筋に働く薬

患者さんが飲んでいる薬の多くは、ここまでの経路のどこかに働いています（表1）。作用の仕組みがわかると、リハビリ中に起こりうることも予想しやすくなります。

薬	平滑筋への作用と、気をつけたいこと
Ca拮抗薬 （アムロジピンなど）	血管のL型Ca2+チャネルをふさいで血管を広げ、血圧を下げる
硝酸薬 （ニトログリセリンなど）	NOを生んで静脈や冠動脈を広げる。立ちくらみや頭痛が起こることがある
α1遮断薬 （前立腺肥大症や高血圧の薬）	交感神経による血管の収縮を弱める。立ち上がったときに血圧が下がりやすい
抗コリン薬 （過活動膀胱の薬など）	膀胱の平滑筋のムスカリン受容体を遮断して、膀胱の過剰な収縮を抑える
β2刺激薬 （喘息やCOPDの吸入薬）	気管支の平滑筋を緩めて気道を広げる
PDE5阻害薬 （シルデナフィルなど）	cGMPの分解を防ぐ。硝酸薬との併用は禁忌
ファスジル	Rhoキナーゼを抑え、くも膜下出血のあとの脳血管れん縮を防ぐ（点滴）

表1　平滑筋に働く主な薬

たとえば、前立腺肥大症のためにα1遮断薬を飲み始めた80代の男性が、リハビリ室でベッドから立ち上がった直後にふらついたとします。立ち上がると血液が脚のほうへ移り、心臓へ戻る血液が減ります。ふだんは交感神経がノルアドレナリンを出し、α1受容体を介して血管の平滑筋を縮めることで、血圧を保っています。α1受容体が遮断されていると、この調節が働きにくく、血圧が下がって脳への血流が減ります。立ち上がる前に座った姿勢で少し待つ、立ち上がった直後に症状を確かめる、起立の前後で血圧を測る、といった配慮が役に立ちます。心臓の筋の仕組みは「心筋の収縮と弛緩」にまとめています。

まとめ

平滑筋は、細胞内のCa²⁺が増えるとカルモジュリンを介してMLCKが働き、ミオシン軽鎖がリン酸化されて縮みます。緩むときは、Ca²⁺がポンプなどで戻され、MLCPがリン酸を外します。骨格筋がアクチン側のトロポニンでCa²⁺を受け取るのに対し、平滑筋のスイッチはミオシンの側にあります。力はMLCKとMLCPの差し引きで決まり、Rhoキナーゼは同じCa²⁺でも力を強め、血管の内皮から出るNOはcGMPを介して平滑筋を緩めます。降圧薬や狭心症の薬、排尿の薬など、患者さんが使う多くの薬は、この経路のどこかに働いています。

ニトログリセリンが胸の痛みをやわらげることは、ノーベルが手紙を書いたころから変わっていません。変わったのは、それを見る私たちのほうです。うっかり内側をこすった標本が、目に見えない合図が内皮から出ていることを見えるようにし、その合図がNOという気体だと分かって、100年前からの薬の効き方が説明できるようになりました。

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