ランダム化の方法：なぜくじ引きで分けるのか

患者をどちらの群に入れるかの割り付けを、見破ろうとする人がいます。封筒を光に透かして中を読んだり、研究責任者の部屋の書類から割り付け表を探したりする行為は、まれな出来事とは言えません。Schulz（シュルツ）は1995年、匿名で集めた体験談をもとに、こう報告しています⁠^[1]。どれほど正しく乱数を作っても、次の割り付けが前もってわかってしまえば、選ぶ人の判断が入り込みます。

新しい歩行練習の効果を確かめる研究で、担当の理学療法士が、意欲があると思った患者を新しい練習の群に入れていったとします。数か月後、新しい練習の群のほうが歩けるようになっていました。この差が練習の効果なのか、もともと回復しやすい患者が新しい練習の群に集まっただけなのかは、この分け方では区別できません。患者を群に分けるとき、なぜ担当者が選ばずに、くじ引きで分けるのでしょうか。

この記事の要約（押すと開閉します）

• 定義：参加者がどちらの群に入るかを、人の判断ではなく偶然に決める方法。誕生日や受診した曜日のように規則で分ける方法は、ランダム化ではない。臨床試験に限らず、動物実験でも求められる
• 生まれた経緯：1948年に報告された結核の試験では、Hillが施設ごと・男女ごとに乱数で割り付けの列を作った。Bergerらの総説は、ブロックランダム化の例をHillの1951年の論文までたどっている。1957年にBlackwellとHodgesが、推測がどれだけ当たるかで、割り付けの方法の選択バイアスの受けやすさを測る考え方を示した。1974年から1975年に、要因が多いときの最小化法が示された。1978年にCornfieldが、集団で割り付けた試験では集団の間のばらつきを解析で考える必要を指摘した
• 単純ランダム化：1人ずつコインを投げるのと同じ。偏りを防ぐ力はいちばん強いが、人数が少ないと群の人数がそろわないことがある
• ブロックランダム化：数人ごとのブロックの中で人数をそろえる。ブロックの大きさが知られると次の割り付けを予測されやすいので、大きさを乱数で変えることが勧められている
• 層別ランダム化：性別や重症度など、結果に強く影響する要因の組み合わせごとに層を分け、層の中で人数をそろえる。層の数は少なくする
• 最小化法：そろえたい要因が多いときに、要因ごとの人数の偏りが小さくなる群へ割り付ける。偶然の要素を加えるほうが望ましい
• 結果に合わせて確率を変える方法：結果のよかった群に入る確率を高くしていく。対照群の人数が極端に少なくなることがある
• クラスターランダム化：病棟や施設を単位に割り付ける。同じ人数でも情報が少なくなるので、多くの参加者が必要になる
• 割り付けの隠蔽：次の割り付けを、割り付けが決まるまで、参加者を登録する人に知らせない仕組み。隠蔽が不適切な試験では、効果が大きく見積もられていた
• 利点：割り付けを人が選ぶと、予後のよい人が一方の群に集まる偏りが入りうる。偶然で決めれば、知られている要因も知られていない要因も、平均的には両群に同じように分かれる
• 欠点と限界：1回の試験では、偶然で両群の背景が少し違うことがある。その違いを検定で調べることは勧められていない。人数や背景をそろえる制約を強めるほど、次の割り付けを予測されやすくなる
• 使う場面：参加者が多ければ単純、少なければブロック、予後に大きく影響する要因が少数なら層別、要因が多ければ最小化法を使う。介入が集団に及ぶならクラスターランダム化を使う

ランダム化とは

ランダム化（無作為化）は、参加者がどちらの群に入るかを、人の判断ではなく偶然に決める方法です。担当者が患者を選んで群に分けたときのように、練習の効果ともともとの患者の違いを区別できなくなる事態を防ぎます。誕生日の奇数・偶数や、受診した曜日で分ける方法は、規則があるので次の割り付けが予測でき、ランダム化とは言えません。

SchulzとGrimes（グライムズ）は、ランダムでない方法で割り付けると、選択バイアスや交絡が入りうると述べています。そのため、研究者は系統的な割り付け方法を使うべきではないとしています⁠^[2]。

ランダム化は臨床試験に限らず、動物実験でも偏りを防ぐ方法として求められています⁠^[3]。動物実験の報告の指針ARRIVE（アライブ）2.0は、ランダム化を使ったかどうかとその方法を、論文に必ず書く10項目の一つにしています⁠^[4]。

ランダム化の方法が生まれるまで

いまのランダム化の方法は、偶然で割り付ける原則に、群の人数や背景をそろえる工夫と、次の割り付けを予測されにくくする工夫を重ねてできたものです⁠^{[5, 6]}。それぞれの工夫は、別々の問題に答えるものです。図1に、主な出来事を年の順に示します。

図1　ランダム化の方法が生まれるまでの主な出来事。矢印のある行は、左がそのとき問題になったこと、右がそれに答えた方法。矢印のない行は方法だけを示す。緑は、いまのランダム化の方法のもとになった段階

偶然で割り付ける考えと、1948年に英国の医学研究協議会が報告した肺結核の試験で順番を封筒に隠した工夫は、「ランダム化比較試験」の記事で扱っています。Kernan（カーナン）らは、層別ランダム化の目的を、予後に影響する既知の要因が一方の群に偏るのを防ぐことだと説明しています⁠^[7]。

1948年の肺結核の試験では、英国の統計学者Bradford Hill（ブラッドフォード・ヒル）が、乱数をもとに割り付けの列を作りました。列は、施設ごと・男女ごとに別々でした⁠^[8]。層ごとに別の割り付けの列を作る点は、いまの層別ランダム化と同じです。この試験で、6か月の時点までに亡くなった患者は、ストレプトマイシン群では55人中4人（7%）でした。安静だけの群では、52人中14人（27%）でした⁠^[8]。

Berger（バーガー）らは、ブロックランダム化の目的を次のように説明しています。最後に両群の人数がそろうように作った割り付けでも、途中では、同じ群への割り付けが長く続くことがあります。その間に参加者の特徴が時期によって変わると、群の間に偏りが生じるおそれがあります⁠^[5]。

割り付けを数人ずつのブロックに分け、ブロックごとに両群の人数をそろえると、時期による偏りを小さくできます⁠^[5]。Bergerらは、この方法の例を、Hillの1951年の論文までたどっています⁠^[5]。

一方で、人数をそろえる決まりを強めるほど、割り付けの偶然さは減ります。とくに盲検化されていない試験では、それまでの割り付けを知っている人が、次の割り付けを推測して参加者を選べてしまいます⁠^[5]。

米国の統計学者Blackwell（ブラックウェル）とHodges（ホッジス）は1957年、次の割り付けの推測に注目しました。2人は、推測がどれだけ当たるかで、割り付けの方法が選択バイアスを受けやすいかを測る考え方を示しました⁠^[5]。Bergerらは、人数のそろい方と予測されにくさのかね合いを、いまも割り付けの方法を比べる基準にしています⁠^[5]。

予後に影響する要因がいくつもあると、要因の組み合わせでできる層の数が増えます。英国の医学統計学者Pocock（ポコック）と、米国国立がん研究所の生物統計学者Simon（サイモン）は1975年、この点を論じました。2人によると、層の中でブロックを使う従来の方法は、層の数が参加者数に近づくと十分に働きません⁠^[6]。

PocockとSimonは、層をつくらず、要因ごとに両群の人数の偏りを小さくする割り付けの方法を示しました。次の割り付けの予測されやすさも論じています⁠^[6]。最小化法（minimization）という名前は、1974年に、Donald Taves（ドナルド・テイヴス）が論文の題名に使ったものです⁠^{[9, 10]}。

病棟や地域のような集団を単位に割り付ける試験もあります。こうした試験のデータに、集団のまとまりを考えない単純な統計の方法を当てはめると、信頼区間が狭すぎ、P値が小さすぎる結果になることがあります⁠^[11]。

米国の統計学者Cornfield（コーンフィールド）は1978年の論文で、保健医療の研究における集団の間のばらつきを考慮する必要を指摘しました⁠^[12]。同じ論文で、集団で割り付けた試験を個人で割り付けたときの方法で解析することを自己欺瞞と呼び、避けるよう求めています⁠^[11]。

次の節で説明するように、ブロックの大きさは乱数で変えることが勧められています。この勧めは、BlackwellとHodgesが問題にした予測されやすさを小さくするためのものです⁠^{[2, 5]}。クラスターランダム化のデザイン効果は、Cornfieldが考慮を求めた集団の間のばらつきを、必要な参加者数の計算に入れるものです⁠^{[12, 13]}。

割り付けの順番の作り方と種類

割り付けの順番は、1人ずつ偶然で決める単純ランダム化が基本で、群の人数や背景の偏りを抑える制約を加えた方法がいくつかあります⁠^[2]。割り付けの単位を、個人ではなく病棟や施設にする方法もあります。

単純ランダム化

単純ランダム化は、参加者1人ごとにコインを投げて群を決めるのと同じ方法です。実際には、コンピュータで作った乱数を使います。次の参加者がどちらに割り付けられるかを、誰も予測できないことが大切です。

SchulzとGrimesは、どれほど複雑で洗練された方法も、偏りを防ぐ点では単純ランダム化を上回らないと述べています。そのうえで、研究者はもっとこの方法を使うべきで、論文の読者も群の人数の違いを受け入れるべきだとしています⁠^[2]。

一方で、単純ランダム化では、人数が少ない試験で群の人数がかなりそろわないことがあります（図2の上）。たとえば20人を単純ランダム化すると、12対8かそれ以上に偏る確率は約50%です。100人なら、60対40かそれ以上に偏る確率は約6%に下がります（図3、筆者の計算）。

人数の偏りは検出力を下げますが、その程度は小さく、結果を偏らせるわけでもありません。2群の平均の差のばらつきは、各群の人数をn₁、n₂とすると1/n₁＋1/n₂に比例します。100人を60対40に分けると、この値は50対50のときの約1.04倍にとどまります。統計的な効率は約96%です（筆者の計算）。

図2　24人を割り付けた例：単純ランダム化とブロックランダム化（乱数で作った例のうち、単純ランダム化の偏りが目立つものを選んだ）

図3　単純ランダム化で、大きいほうの群が全体の60%以上になる確率（二項分布から筆者が計算）

ブロックランダム化

ブロックランダム化は、数人ずつのブロックをつくり、その中で両群の人数が同じになるように割り付ける方法です。4人のブロックなら、2人をA群、2人をB群にする並べ方は、AABB、ABAB、ABBA、BAAB、BABA、BBAAの6通りです。この中から1つを乱数で選ぶことを繰り返すと、4人ごとに人数がそろいます（図2の下）。

SchulzとGrimesによれば、ブロックランダム化は、人数をそろえる工夫をした割り付けの中で最もよく使われている方法です⁠^[2]。弱点は、次の割り付けが予測されやすくなることです。ブロックの大きさが4だと知っている人は、ブロックの最初の3人がA、A、Bだったなら、4人目はBだとわかります。参加者を登録する人がこれを知れば、「この人はBになるから、今日は登録を見送ろう」といったことができてしまいます⁠^[2]。

SchulzとGrimesは、予測を防ぐため、ブロックの大きさを乱数で変え、大きめのブロックを使うことを勧めています⁠^[2]。とくに盲検化されていない試験では、割り付けられた治療がそのあとすぐにわかります。この場合、ブロックの大きさが見破られやすくなります⁠^[14]。

層別ランダム化

層別ランダム化は、要因の組み合わせごとに層を分け、層の中でブロックランダム化を行う方法です。性別や重症度のように、結果に強く影響することがわかっている要因は、偶然に任せるだけでなく、両群で意図的にそろえたいことがあります。たとえば性別（2区分）と年齢（65歳未満・以上の2区分）で層を分けると、4つの層ができます。

ただし、層は要因の区分数の掛け算で増えます。性別、年齢、重症度（3区分）で分けると12層になり、1つの層に入る人が少なくなって、そろえる効果が薄れます⁠^[7]。

Kernanらは文献を検討し、層別ランダム化が役に立つ場面をまとめています。主な場面は、参加者が400人に満たない小さな試験で、層に使う要因が予後に大きく影響するときです。ほかに、少ない人数で中間解析を行う大きな試験と、同等性を示す試験も挙げています。層の数の上限はわからないが、少なくするべきだという専門家の意見も紹介しています⁠^[7]。

最小化法

最小化法は、そろえたい要因が多いときに、要因ごとの両群の人数の偏りが小さくなるほうの群へ、次の参加者を割り付ける方法です⁠^{[6, 9]}。層をつくる代わりに、要因ごとに両群の人数を数えます。表1の例では、次の参加者は「男性・65歳以上」です。A群でこの人と同じ区分の人を数えると、男性6人と65歳以上5人で合計11です。B群では5人と4人で合計9なので、B群に入れると偏りが小さくなります。

最小化法自体は、ランダムな方法ではありません。それでも、CONSORT 2025の解説は、最小化法を一般に受け入れられる方法としています。そのうえで、偶然の要素を加えるほうが一般に望ましいとしています⁠^[14]。

CONSORT 2025の解説が挙げる例では、偏りが小さくなるほうの群に高い確率（たとえば80%）で割り付けます。残りの確率では、もう一方の群に割り付けます⁠^[14]。偶然の要素がないと、それまでの割り付けを知っている人は、表1と同じ計算で次の参加者の群を言い当てられます（筆者の補足）。

要因の区分	A群とB群の人数
男性	A群6人、B群5人
女性	A群4人、B群5人
65歳未満	A群5人、B群6人
65歳以上	A群5人、B群4人
次の人（男性・65歳以上）と同じ区分の合計	A群6＋5＝11、B群5＋4＝9

表1　最小化法の例（各群10人まで割り付けたところ。架空の数値）

「適応的ランダム化」という言葉は、2種類の方法を指して使われることがあります。1つは、これまでに入った参加者の背景に合わせる方法（最小化法など）です。もう1つは、これまでの治療の結果に合わせる方法（次の節）です。両者は目的がまったく違うので、区別が必要です。

結果に合わせて確率を変える方法

結果に合わせて確率を変える方法は、治療の結果がよかったほうの群に、次の参加者が入る確率を高くしていく方法です。この方法には、参加者がよりよい治療を受けられるという倫理的な利点が期待されます。ただし、使い方は難しくなります。

例として、1985年に報告された、呼吸不全の新生児に対する体外式膜型人工肺（ECMO）の試験があります。この試験では、randomized play-the-winner法が使われました。この方法では、ある治療を受けた子が生存すると、次の子がその治療に割り付けられる確率が高くなります⁠^[15]。

ECMOの試験では、従来の治療に割り付けられた子は1人だけでした。その子は亡くなり、ECMOに割り付けられた11人は全員が生存しました⁠^[15]。ECMOの効果を強く示す結果に見えますが、対照群が1人だけでは、2つの治療を比べたとは言いにくくなります。結果に合わせて確率を変える方法は、こうした偏った人数を生みやすいのです。

クラスターランダム化

クラスターランダム化は、個人ではなく、病棟、施設、地域といった集団（クラスター）を単位に割り付ける方法です。たとえば、病棟のスタッフに転倒予防の研修を行う効果を確かめたいとします。同じ病棟の患者を2つの群に分けても、研修を受けたスタッフはどちらの患者にも同じようにかかわります。こうした「介入の混ざり合い」を避けるには、病棟ごとに割り付けるのが確実です。

ただし、クラスターランダム化では、同じクラスターに属する人どうしは似た結果になりやすいので、同じ人数でも得られる情報が少なくなります。クラスターの大きさがそろっている場合、必要な参加者数は、個人を割り付ける場合の「1＋（1クラスターあたりの人数−1）×級内相関係数」倍になります。この倍率を、デザイン効果と呼びます⁠^[13]。

たとえば1病棟から20人ずつ集め、級内相関係数が0.05なら、デザイン効果は1＋19×0.05＝1.95です。個人を割り付ける試験の約2倍の参加者が必要になります（筆者の計算）。

割り付けの隠蔽

割り付けの隠蔽は、参加者を登録する人に、次の参加者がどちらの群になるかを、割り付けが決まるまで知らせない仕組みです⁠^[16]。英語ではallocation concealmentといい、割り付けの秘匿とも訳されます。参加者を受け入れるかどうかの判断も、同意を得ることも、次の割り付けを知らないまま行います⁠^[14]。

割り付けの隠蔽は、介入が始まってから誰が何を受けているかを隠す盲検化とは別のものです。隠蔽は割り付けまでを守り、どんな試験でも実行できます。盲検化は割り付けのあとを守り、いつも実行できるとは限りません⁠^[14]。

Schulzらは、250の比較試験を調べました。隠蔽が不適切な試験は、適切だと報告した試験より、効果をオッズ比で41%大きく見積もっていました⁠^[17]。隠蔽の方法が不明確だった試験でも、30%大きく見積もられていました⁠^[17]。

のちに1,973の試験を集めた研究では、隠蔽が不適切または不明確な試験での偏りは、平均してSchulzらの値より小さく推定されています⁠^[18]。くわしくは「研究結果に影響を与えるバイアス」の記事で説明しています。

隠蔽の方法には、中央割り付けや、封筒を使う方法があります。中央割り付けでは、参加者を登録してから、電話やウェブで中央の事務局に割り付けを問い合わせます。封筒を使う方法では、通し番号を振った、光に透かしても中が見えない封筒を番号順に開けます。CONSORT声明は、ランダム化比較試験の報告ガイドラインです。その最新版のCONSORT 2025は、割り付けについて次の点を報告するよう求めています⁠^[19]。

• 誰がどの方法で割り付け順序を作ったか
• ランダム化の種類と、層別やブロックの大きさなどの制約
• 隠蔽の方法
• 参加者を登録した人と割り付けた人が、割り付け順序を見られたかどうか

ランダム化の利点

偶然で割り付ければ、どの患者がどちらの群に入るかは、患者の特徴とは無関係になります。そのため、年齢や重症度のように測っている要因だけでなく、意欲や生活環境のように測っていない要因も、平均すれば両群に同じように分かれます。

歩行練習の研究で理学療法士が患者を分けていった例のように、割り付けを人が選ぶと、選ぶ人の判断が結果に入り込みます。意欲のある人、軽症の人、若い人を、無意識のうちに新しい治療の群に入れてしまうかもしれません。すると、群の差が治療の効果なのか、もともとの患者の違いなのかを区別できなくなります。これが選択バイアスと交絡です（くわしくは「研究結果に影響を与えるバイアス」と「研究結果の解釈」）。

ランダム化の欠点と限界

ランダム化は両群の背景を平均してそろえる方法で、1回の試験では、偶然によって両群の背景が少し違うことがあります。その違いを有意性の検定で調べることは勧められていません。ランダム化が正しく行われていれば、背景の違いはすべて偶然によるものです。そのため、「偶然で生じた違いか」を検定で問う意味がありません⁠^{[14, 16]}。この点は「Pearson（ピアソン）のカイ二乗検定」でも紹介しています。

人数や背景をそろえる制約にも限界があります。先に述べたように、制約を強めるほど、それまでの割り付けを知っている人には、次の割り付けが予測されやすくなります⁠^[5]。

ランダム化の方法を使う場面

どの方法を使うかは、参加者の人数、そろえたい要因の数、介入が個人に行われるか集団に及ぶかで選びます（表2）。

場面	主な方法と注意点
参加者が多く、群の人数の多少の違いを受け入れられる	単純ランダム化。偏りを防ぐ力は最も強く、人数が多いほど群の人数の偏りは小さくなる（図3）
参加者が少なく、群の人数をそろえたい	ブロックランダム化。ブロックの大きさを乱数で変え、大きめのブロックを使う
予後に大きく影響する要因があり、参加者が400人に満たない。または、少ない人数で中間解析を行う大きな試験、同等性を示す試験	層別ランダム化。層の数は少なくする
そろえたい要因が多く、層が増えすぎる	最小化法。偶然の要素を加えるほうが望ましい
介入が病棟や施設の全員に及び、群の間で混ざり合う	クラスターランダム化。デザイン効果の分だけ、多くの参加者が必要になる

表2　ランダム化の方法を使う場面（文献2、6、7、13、14をもとに作成）

まとめ

ランダム化は、どちらの群に入るかを偶然に決めさせることで、知られている要因も知られていない要因も、平均的には両群に同じように分ける方法です。単純ランダム化は偏りを防ぐ力が最も強い一方で、人数が少ないと群の人数がそろわないことがあります。ブロックランダム化はそれを補う代わりに、予測されやすくなります。

結果に強く影響する要因は、層別ランダム化や最小化法でそろえることができ、介入が集団に及ぶときはクラスターランダム化を使います。乱数の作り方と同じくらい、次の割り付けを登録する人に知らせない隠蔽も大切です。いまの割り付けの方法は、偶然で割り付ける原則に、途中で人数が偏る、層が多すぎる、集団を個人として解析する、といった問題への答えを重ねてできました。

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